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人工种植牙载药方法及材料研究进展
人工种植牙骨结合该理论的建立已有50年的历史。在半个世纪的发展过程中，人工种植牙的临床长期成功率不断提高，已成为牙列缺损和缺失的主流修复技术，被称为人类的第三副牙齿。然而，骨质疏松症、糖尿病等全身系统性疾病以及口腔颌面部缺损、炎症等局部因素会延缓人工种植牙骨结合的时间和/或质量下降，严重影响种植牙的成功率。
传统的全身辅助给药方法存在用药量大、不良反应大、局部效果差等诸多缺点。因此，如何通过人工种植牙本身服用药物和局部释放来提高疾病状态下受损的骨愈合能力，促进种植体早期骨结合，提高种植成功率骨结合，提高种植成功率。本文通过对近年来的研究人工种植牙载药总结材料研究的现状和进展，为下一步研究提供参考。
1.人工种植牙表面载药方法
金属钛具有良好的机械加工、耐腐蚀性和生物相容性，是目前最理想的牙科种植材料。钛种植体表面通过物理、化学等方法进行改性，提高其早期骨结合能力一直是国内外学者研究的热点。近年来，如何在钛种植体表面加载局部药物已成为一个新的研究方向。
1.1人工种植牙表面载药载体
(1)二氧化钛纳米管:二氧化钛是自然界中的天然半导体物质，具有催化活性高、化学性能稳定、生物相容性好等优点，广泛应用于工业、食品、环保等行业。随着纳米技术的快速发展，纳米二氧化钛以其良好的理化性能和生物相容性成为生物医学领域的热点。Ziwilling二氧化钛纳米管首次作为生物材料报道，拉开了二氧化钛纳米管作为局部药物载体研究的序幕。
钛基人工种植体表面二氧化钛纳米管的制备方法是阳极氧化法。阳极氧化法，又称硬阳极氧化，是一种传统的金属表面处理方法，属于电化学范畴。以钛基体为阳极，以银、铅、铂等金属为阴极，在特定电解质中施加一定的电压电流进行电解，在钛基体表面形成氧化钛膜。通过调整电压参数，阳极氧化法可以在钛基体表面建立均匀可控的二氧化钛纳米管阵列结构，由大量垂直于基体表面的纳米管结构组成，具有良好的物理化学性能和生物相容性，不仅可以抑制钛种植体表面金属离子的释放，提高耐磨性和耐腐蚀性，更重要的是，其纳米管结构可容纳药物，成为良好的局部药物载体。
二氧化钛纳米管的纳米表面形状提供了较大的表面积和体积，吸附和容纳更多的药物到其表面和管腔，有效增加了药物的局部加载，其管状结构可以限制加载药物从其表面和管腔释放速度，从而延长药物释放时间，达到缓释的效果。因此，通过改变阳极氧化的电压参数，制备不同长度和直径的二氧化钛纳米管阵列，可以调节药物的加载和释放时间。
(2)多孔钽:钽是瑞典化学家稀有的过渡金属元素Ekeberg原子序数为73，首次发现并命名。钽金属延展性强，熔点近3000℃，硬度高达6.5莫氏，除氢氟酸、三氧化硫、发烟硝酸、热浓硫酸和热强碱外，能抵抗其他所有酸环境，表现出极好的抗腐蚀性。良好的理化特性使钽金属广泛应用于电子、化工、原子能、航空航天等行业。除此之外，金属钽还具有良好的生物相容性，应用于生物医药领域已达半个多世纪之久，是理想的骨植入材料。
多孔钽是一种三维十二面体结构生物材料，孔隙开放，Kaplan多个十二面体网状结构的碳骨架通过高温降解聚氨基甲酸酯获得，然后通过化学气相沉积法将钽粉附着在低密度碳骨架上。去除碳骨架后，获得三维孔隙结构的松骨多孔钽。多孔钽层厚度约40-60μm，密度接近100%。然后是美国Implex该公司开发了商品名称Hedroce的多孔钽骨植入材料，孔径约400-600μm，孔隙率为75%-85%。2003年Zimmer并购后，公司更名为骨小梁金属（trabecular metal，TM）。
多孔钽人工种植牙主要包括多孔钽涂层种植体和多孔钽种植体。多孔钽涂层种植体是一种由98%钽和2%玻璃碳支架制成的多孔钽涂层，采用化学气相沉积法作为钛或钛合金种植体的中间部分，然后通过激光焊接技术连接到种植体的颈部和根尖。多孔钽种植体是一种直径10-25μm选择性激光熔融技术制备的金属钽颗粒的平均孔径为500μm，孔隙率为80%的十二面体微体系结构，可根据不同需要制备不同直径和高度的多孔钽支架。
钛和钛合金种植体表面的多孔钽孔结构类似于天然骨组织，为肉芽组织的快速生长和血管生长因子的产生提供了良好的支撑，有利于新内皮血管的形成。多孔钽的高孔结构增加了其表面的自由能量和亲水性，有助于蛋白质的吸附，促进骨细胞的粘附、增殖和分化。因此，多孔钽种植体可以促进种植体与周围骨组织的早期骨结合，提高人工种植体的早期稳定性。此外，多孔钽种植体表面的开放微孔形状有利于携带各种药物和细胞因子，显示出人工种植体局部载药的巨大潜力，对提高慢性病种植修复的早期稳定性和长期骨结合具有重要意义。
(3)钙磷涂层:钙磷涂层37℃温度和pH7.4在生理条件下，将钛基种植体浸泡在模拟体液中，使模拟体液中的钙磷在种植体表面通过异相成核生长而形成。该涂层具有良好的生物相容性、生物降解性和骨传导性，已广泛应用于药物、蛋白质、生长因子等生物活性分子的缓释载体。钙磷涂层的生产方法称为仿生共沉积法。在药物、蛋白质、生长因子等生物活性大分子和钙磷涂层的沉积过程中，模拟体液的用量、药物的质量浓度、蛋白质等电点等因素会影响涂层的载药率。仿生共沉积钙磷涂层中药物等生物活性分子的释放方式主要包括药物本身的溶解扩散和钙磷涂层的溶解释放，其释放行为受涂层载药率、降解速度和涂层中药物吸附位置的影响。
（4）壳聚糖：壳聚糖，又称脱乙酰甲壳素，是一种含有大量阳离子的聚合物碱性多糖聚合物。甲壳素是自然界中唯一一种具有阳离子的聚合物材料，可以被生物降解。它广泛存在于一些真菌的细胞壁和昆虫、甲壳纲动物和海洋无脊椎动物的外壳中。它是制造壳聚糖的原料。壳聚糖作为自然界中仅次于纤维素的第二大天然多糖，具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性，能抑制细菌增殖，促进骨细胞粘附分化。它是一种广泛使用的生物多功能材料。壳聚糖作为一种天然聚合物生物聚合物，不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且具有粘膜粘附性，即在膨胀状态下吸附到软组织的能力。这些特性使壳聚糖特别适用于包含基因、蛋白质、肽等生物活性聚合物，成为理想的缓释载体，如药物、抗原和疫苗。
壳聚糖作为各种药物的缓释载体已经使用了几十年。到目前为止，它已广泛应用于口腔、颌面部、胃肠道等部位的局部药物治疗。研究表明，壳聚糖作为药物的缓释载体，不仅可以减少药物生物活性成分降解产生的毒副作用，还可以控制药物释放，促进药物吸收，提高疗效。壳聚糖作为人工种植牙表面载体，主要利用其正电荷特性，通过层静电组装技术和负电荷肝素、藻酸盐、透明质酸等物质，交替沉积在种植体表面形成电解质复合膜，实现药物的有效加载和持续释放。
(5)聚乳酸-羟乙酸共聚物：聚乳酸共聚物-羟乙酸共聚物（polylactic-co-glycolic acid，PLGA）它是一种可降解的功能聚合物有机化合物，由乳酸和羟基乙酸随机聚合而成。它已被美国食品药品监督管理局作为药用辅料包括在药典中。PLGA乳酸和羟基乙酸可在体内降解，经三羧酸循环代谢后最终以二氧化碳和水的形式排出体外。PLGA安全无毒，具有良好的生物相容性和生物降解性。良好的生物相容性、生物降解性和成囊成膜性使PLGA广泛应用于生物医学工程的各个领域，已成为人工导管、药物载体和组织工程支架的理想材料，其中作为药物缓释载体PLGA微球是研究的热点。
PLGA微球系统具有降低药物毒性、控制药物释放、延长疗效时间的特点，可加载脂溶性、水溶性和蛋白质生长因子，其降解率和释放性能受分子质量、比例、微球体积、表面形态和环境温度因素的影响，因此可以根据不同的目的制定不同的耐药性和释放性PLGA微球。PLGA载药微球广泛应用于种植体植入前种植窝内促骨结合和抗炎药缓释载体，化学修饰后PLGA载药微球与种植体结合构建钛-载药纳米复合材料的研究也取得了突破。
1.2人工种植牙表面的药物加载方法
（1）物理吸附法：物理吸附法是将药物材料自然附着于种植体表面的一种结合方法，该方法受种植体表面结构的影响，最常用的物理吸附法主要有浸泡法和冻干法。浸泡法是应用最广泛的一种药物加载方法，该方法简单方便，但同时存在药物装载剂量和浓度不易控制、装载效率低、药物浪费多等缺点。冻干法是将加载药物配制成一定浓度的溶液在真空中冻干的一种药物加载方法，该方法不改变药物的生物活性，通过控制滴加溶液的剂量来控制加载药物的总量，实现了药物加载剂量的可控性。
(2)共价键结合法:共价键结合法是通过特定的化学反应将药物等生物活性分子连接到种植体表面的一种方法。该方法通常通过三种方式实现:①钛表面氨基硅烷化后，将加载的生物分子连接到种植体表面。②将多巴胺偶连接到钛表面，将加载的生物分子与多巴胺的胺基反应连接到种植体表面。③使用含磷酸基团的共聚物和钛表面，然后将加载的生物分子连接到种植体表面。与物理吸附法相比，共价键结合法具有吸附力大、结合牢固、稳定性好，其缺点是生物活性分子与种植体表面的牢固结合，不能直接释放到种植体周围，限制了加载药物的生物活性。
(3)仿生共沉积法:仿生共沉积法是一种植体表面改性方法，将钛基种植体浸入含有药物、蛋白质、生长因子等生物活性分子的模拟体液中，在生理温度和磷灰石晶体中，沉积在钛种植体表面。该方法在在模拟人体生理温度和血浆无机离子环境的条件下，实现骨磷灰石钙磷涂层与生物活性分子的共沉积，形成与生物活性分子相结合的钙磷涂层。该方法解决了药物等生物活性分子在简单物理吸附到种植体表面时存在的突出问题，避免了化学在化学共价组合中对生物活性分子性能的影响。
(4)层层自组装技术:层层自组装技术（layerby-layer self-assemble，LBL）又称静电自组装技术，DecherG首先提出和应用是一种基于聚电解质阴阳离子与正负电荷之间相互作用的分子静电自组装技术。该技术的基本原理是通过静电相互作用，在带电基板表面交替吸附带有异种电荷的聚电解质，沉积形成自组装的多层聚电解质复合涂层。LBL该技术简单易行。药物可以通过在室温水溶液中交替浸泡来加载，最大限度地保留加载药物的活性，不受种植体形状的限制。更重要的是，通过控制溶液的吸附循环次数，可以有效地控制自组装涂层的层数，从而实现药物的缓释和释放。到目前为止，LBL该技术可组装核酸、蛋白质、脂质等生物活性分子。
(5)复合涂层法:复合涂层法是一种将生物活性分子与人工种植体表面涂层复合，然后改变种植体生物活性的种植体表面改性方法。通常是将蛋白质、生长因子、生物活性药物等有机物作为添加剂加载到钛种植体表面涂层中，形成良好的生物活性界面，降低感染率，加速骨骼形成，是种植体涂层技术的研究方向之一。当将复合涂层的种植体植入体内时，涂层上加载的生物活性分子可以缓慢持续地释放到周围组织中，达到药物缓释的目的。
2.人工种植牙内载药
人工种植牙表面载药在载药载体、组合方法、药物类型等方面取得了突破，在促进早期骨结合、减少周围炎症等并发症、提高种植修复的长期成功率方面发挥了积极作用。然而，不可否认的是，人工种植牙表面药物在药物加载剂量、类型和药物加载的可重复性方面仍存在一定的局限性，人工种植牙内部药物的研究已成为国内外学者解决这一问题的新途径。Sykaras将重组人骨形态的蛋白质2加载到胶原蛋白海绵中空种植体中后，将种植体植入狗的下颌骨。实验证实，从种植体尖端扩散孔释放的重组人骨形态蛋白2促进了种植体表面与狗下颌骨的骨结合。
王义宁教授设计并制作了一个由上储存仓库、下连接部分和封闭储存仓库三部分组成的牙科种植体载药基础，其周围有药物流通孔。实验证明，该种植体载药基础具有良好的药物流通性，加载药物后具有良好的体外抑菌效果，可用于牙科种植体周围炎症的预防和治疗。刘洪辰提出并设计了一种由网状种植体、储存囊和封盖螺钉组成的人工种植体系统，通过封盖螺钉将储存囊封闭在网状种植体中，随着封盖螺钉的旋转压力将储存囊中的药物释放到种植体周围的骨组织中，然后吸收并扩散到局部或全身。人工种植体给药系统具有易于更换装置、易于自我调节和控制、根据不同疾病提供不同药物的特点，为人工种植体载药方法的研究开辟了新的方向。
3.总结
随着技术的不断进步和材料的不断更新，人工种植牙药物研究取得了突破，各种药物种植体逐渐从基础研究转变为临床应用，提高了骨质疏松症、糖尿病、口腔颌面部缺损、炎症等局部因素患者的成功率。我相信，随着研究的深入，人工种植牙药物系统将更加完善，从而进一步扩大其在口腔种植治疗中的应用。
